Phương Nam Co LTD
© 29/3/2024 - Vietnam12h.com Application

Polysorbate 80 trong dược phẩm! Nghiên cứu bào chế dung dịch đậm đặc chứa Paclitaxel

Khảo sát tính chất lý hóa của chế phẩm đối chứng

Polysorbate 80 có tính chất là một chất diện hoạt thuộc nhóm không ion, với khả năng làm tăng độ tan, độ thấm của dược chất và ít độc cho người sử dụng. Vỉ vậy polysorbate tween 80 được ứng dụng vào bào chế Paclitaxel.

Chế phẩm Stragen® được đóng lọ thủy tinh kín (6 mg Paclitaxel/ mL - 5 mL). Kết quả tính ổn định theo thời gian của Stragen® sau khi pha loãng trong NaCl 0,9% hoặc glucose 5% theo nồng độ chỉ định 0,3; 0,6 và 1,2 mg Paclitaxel/ mL bảo quản ở điều kiện nhiệt độ 2 - 8 oC được trình bày trong Bảng 3.1.

Kết quả định lượng Paclitaxel (%) các dung dịch (S) sau khi pha loãng từ Stragen® trong dung dịch NaCl 0,9% và glucose 5%

S1 S2 S3: Nồng độ 1,2 - 0,6 - 0,3mg Paclitaxel / mL trong NaCl 0,9% S4 S5 S6: Nồng độ 1,2 - 0,6 - 0,3mg Paclitaxel / mL trong glucose 5%

Nhận xét: Chế phẩm đạt chỉ tiêu theo USP 36 về hàm lượng (90 - 110%), độ ổn định của dung dịch pha loãng ở nồng độ theo chỉ định ổn định đến 72 giờ (hàm lượng vẫn đạt > 90%).

Hàm lượng polysorbate tween 80 trong công thức và qui trình bào chế dung dịch đậm đặc chứa Paclitaxel

Kết quả khảo sát thành phần công thức với tỷ lệ sử dụng 2 chất diện hoạt Tween 80 (tween 80) và Kolliphore ELP (K) trong ethanol khan và chỉ tiêu về cảm quan, hàm lượng Paclitaxel sau khi pha loãng trong NaCl 0,9% hoặc glucose 5% theo nồng độ chỉ định (0,6 mg/ mL) được trình bày trong Bảng 3.2 và Bảng 3.3.

Bảng 3.2. Kết quả cảm quan và hàm lượng Paclitaxel (%) các dung dịch sau khi pha loãng 10 lần từ dung dịch đậm đặc trong NaCl 0,9 %

Nhận xét: Khi dùng tween 80/ E cho các công thức T5, T6 và T7 với các tỉ lệ polysorbate tween 80 tương ứng (2:1) (3:1) (4:1) và K/ E cho các công thức K4, K5, K6 và K7 với các tỉ lệ tương ứng (1:1) (2:1) (3:1) (4:1), các dung dịch đậm đặc từ các công thức này khi được pha loãng 10 lần (nồng độ 0,6 mg/ mL – dùng để sàng lọc) với dung môi pha tiêm truyền NaCl 0,9 % và glucose 5 % đều đạt được sự ổn định trong vòng 24 giờ về cảm quan và hàm lượng trong giới hạn cho phép (> 90 %). Ở các tỷ lệ khác, các dung dịch đều bị tủa. Cụ thể với các công thức T1, T2 T3 và K1, K2 dung dịch bị tủa trong vòng 30 - 60 phút sau khi pha loãng. T4 sau 24 giờ dung dịch bị tủa và không đạt giới hạn cho phép. Tương tự, K3 khi pha loãng với glucose 5% thì ổn định khoảng 3 giờ, sau đó cũng bị tủa. Hai công thức T5 (Tween 80/ E (2:1)) và K4 (K/ E (1:1)) được lựa chọn để tiếp tục khảo sát với sự ảnh hưởng của nồng độ acid citric (0,01M) lên độ ổn định của sản phẩm sau khi pha loãng.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của acid citric với nồng độ 0,01 M (+AC) đến độ ổn định của các dung dịch sau khi pha loãng ở các nồng độ hướng dẫn trị liệu (0,3; 0,6 và 1,2 mg/ mL) từ 2 công thức khảo sát về cảm quan và hàm lượng Paclitaxel (%) theo thời gian được thể hiện ở Bảng 3.4 - 3.5.

Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của acid citric đến cảm quan và hàm lượng Paclitaxel (%) các dung dịch sau khi pha loãng ở các nồng độ trị liệu trong NaCl 0,9%

Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của acid citric đến cảm quan và hàm lượng Paclitaxel (%) các dung dịch sau khi pha loãng ở các nồng độ trị liệu trong glucose 5%

Nhận xét: Việc thêm acid citric với nồng độ thường được sử dụng trong các chế phẩm pha tiêm truyền chứa Paclitaxel (+AC) cho dung dịch sau pha loãng đạt độ ổn định về hàm lượng trong giới hạn cho phép trong vòng 72 giờ.

Công thức K/E (1:1) có acid citric 0,01 M (K4 + AC) có acid citric 0,01 M (nồng độ thường được sử dụng trong các chế phẩm pha tiêm chứa Paclitaxel) cho dung dịch pha loãng đạt ổn định về hàm lượng trong giới hạn cho phép trong vòng 72 giờ.

Công thức dùng K4 + AC cho 03 nồng độ dung dịch pha loãng có độ ổn định trong vòng 48 giờ sau khi pha loãng, sau đó thì nồng độ 1,2 mg /mL bắt đầu giảm dần và vượt ra khỏi giới hạn cho phép (80 – 90%).

Đối với công thức Tween 80/E có acid citric 0,01 M không cho thấy sự cải thiện hơn so với công thức không dùng acid citric. Tất cả các dung dịch khi pha loãng đều trong và có hàm lượng hoạt chất trong giới hạn quy định trong khoảng thời gian khảo sát. Do đó lựa chọn công thức với tỉ lệ Tween 80/ E (2:1) & K/ E (1:1) có acid citric 0,01 M; để tiếp tục khảo sát so sánh với thuốc đối chứng.

Khảo sát lặp lại công thức lựa chọn với lượng pha chế lớn

Kết quả nghiên cứu pha chế 2 công thức lựa chọn K4 và T5 có acid citric 0,01 M với lượng lớn gấp 30 lần (150 ml dung dịch đậm đặc) được thể hiện ở Bảng 3.6.

Bảng 3.6. Kết quả cảm quan và định lượng Paclitaxel (%) các dung dịch có acid citric sau khi pha loãng trong dung dịch NaCl 0,9% và glucose 5%

Nhận xét: theo thông tin được ghi kèm theo sản phẩm đối chứng, điều kiện là dung dịch pha loãng sẽ ổn định (tương ứng với hàm lượng trong khoảng cho phép) trong vòng 24 giờ sau khi pha loãng. Công thức K/E (1:1) acid citric 0,01 M được lựa chọn cho thử nghiệm chế tạo quy mô lớn hơn (50 lọ - 250 mL, tiến hành 3 lô), do:

+ Công thức cho dung dịch đậm đặc và dung dịch pha loãng đạt độ ổn định ít nhất 24 giờ sau khi pha khi so sánh đồng thời kết quả với chế phẩm đối chứng Stragen®.

+ Công thức Tween 80/E (2:1) khi pha loãng ở nồng độ 1,2 mg/ mL thì nồng độ tween là 13 % cao hơn mức được FDA cho phép (> 8 %).

+ Dung dịch có độ nhớt nhỏ hơn độ nhớt của công thức dùng Tween 80/E (2:1).

Khảo sát sản phẩm quy trình bào chế nâng cấp cỡ lô

Công thức pha chế 250 mL dung dịch đậm đặc chứa Paclitaxel: Paclitaxel ........................................................ 1500 mg

Acid citric ......................................................... 500 mg

Kolliphor ELP và ethanol khan (1:1) ...........vđ 250 mL

Phương pháp tiệt trùng phù hợp cho từng thành phần trong công thức và pha chế trong khu vực vô trùng (cấp A). Quy trình được mô tả theo Hình 3.1 và xem chi tiết Phụ lục 4. Kết quả các chỉ tiêu chất lượng tại thời điểm ban đầu và 24 giờ sau khi pha loãng được trình bày trong Bảng 3.7.

Hình 3.1. Sơ đồ quy trình pha chế dung dịch đậm đặc chứa Paclitaxel qui mô 50 lọ Bảng 3.7. Kết quả về cảm quan, pH, hàm lượng Paclitaxel, tạp liên quan, nội độc tố, độ vô khuẩn của chế phẩm

Nhận xét: Chế phẩm dạng dung dịch đậm đặc bào chế trong phòng thí nghiệm đạt yêu cầu chất lượng theo các chỉ tiêu trên nên có thể sử dụng tiến hành các thử nghiệm tiếp theo.