Phương Nam Co LTD
© 29/3/2024 - Vietnam12h.com Application

Polysorbate tween 80 và Polyethylene glycol 400 bào chế bột đông khô chứa Paclitaxel

Khảo sát ảnh hưởng của HP-β-CyD lên khả năng cải thiện độ tan của Paclitaxel.

Chất diện hóa Polysorbate 80 có tính chất lưỡng thân một thân dầu và một thân nước. Ứng dụng vào bào chế bột đông khô làm tăng độ tan, độ ổn định của Paclitaxel.

Sử dụng tỷ lệ phối hợp nồng độ HP-β-CyD với 12 mg Paclitaxel từ 0,2 % (công thức F1)- 0,3% (F2) - 0,35 % (F3) - 0,4 % (F4) (kl/tt) trong dung môi hoàn nguyên dựa vào độ trong của dung dịch đậm đặc và dung dịch pha loãng sau 1 giờ để lựa chọn nồng độ HP-β-CyD.

Nhận xét: với lượng HP-β-CyD thấp (nồng độ sử dụng từ 0,3 % trở xuống) dung dịch phức tủa ngay khi phối hợp. Với nồng độ HP-β-CyD là 0,35 % và 0,4 %, dịch pha loãng tại thời điểm lúc đầu trong, chứng tỏ lượng HP-β-CyD sử dụng đủ để tạo phức bao với Paclitaxel. Tuy nhiên khi quan sát thêm khoảng hơn 10 phút, dung dịch có nồng độ HP-β-CyD 0,35 % tủa, trong khi dung dịch có nồng độ 0,4 % hơn 30 phút mới tạo tủa. Dung dịch tủa chứng tỏ phức tạo thành không ổn định và cần phải sử dụng thêm tá dược polysorbate 80 để ổn định phức. Tỉ lệ nồng độ HP-β-CyD lựa chọn sử dụng là 0,4% (F4).

Tá dược polysorbate 80 ổn định phức

Hòa tan PVP K30 vào dung dịch HP-β-CyD trước khi tạo phức với Paclitaxel. Khảo sát nồng độ (công thức F5-F7) dựa trên độ trong của dung dịch sau khi pha loãng với NaCl. Kết quả ở Bảng 3.8 và chi tiết Phụ lục 4.

Bảng 3.8. Tỷ lệ PVP K30 sử dụng

Nhận xét: Thời gian duy trì độ ổn định phức (dung dịch phải trong) tỉ lệ thuận với nồng độ PVP K30 sử dụng. Theo quan sát để duy trì độ trong của dung dịch đến khoảng 2 giờ, PVP K30 tối thiểu phải là 2%. Lựa chọn nồng độ PVP K30 2% trong công thức theo Bảng 3.9.

Khảo sát ảnh hưởng của chất trợ tan

PEG 400 và Tween 80 là chất trợ tan phổ biến trong bào chế thuốc tiêm. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của hai chất trợ tan với các tỷ lệ khác nhau (công thức F8 - F18) được trình bày tại Bảng 3.9.

Kết quả đánh giá cảm quan dung dịch Polyethylene glycol 400 và polysorbate tween 80 đậm đặc

(+): dung dịch trong     (-): dung dịch tủa đục    (**): dung dịch tủa nhiều

Nhận xét: Các công thức chỉ sử dụng một loại chất trợ tan PEG 400 hoặc Tween 80 đều cho thấy tính kém bền của dung dịch (tối đa đến 24 giờ có tủa xuất hiện), chứng tỏ cần có sự phối hợp của cả 2 chất trợ tan này.

- Kết quả khảo sát các công thức với tỷ lệ tween 80 từ 5 - 8% (F10, F12, F14, F16 và F18) cho thấy giới hạn của PEG 400 tối thiểu (2%) cần sử dụng giúp duy trì dung dịch trong đến 72 giờ.

Dung môi

Lượng nước sử dụng

+ Paclitaxel rất kém tan trong nước, sự có mặt của nước có thể khiến Paclitaxel tủa trở lại, vì vậy nên dùng một lượng nước tối thiểu để hòa tan các tá dược.

+ Từ kết quả khảo sát, lượng nước tối đa sử dụng hòa tan các tá dược 4,0 mL (xem chi tiết Phụ lục 4).

Nhận xét: Trong quá trình khảo sát các dung môi ethanol, tert-butanol và DMSO, dung môi tert-butanol được lựa chọn vì:

+ Phức tạo ra với nồng độ Paclitaxel 9 mg/ mL có độ ổn định cao (> 120 phút) so với ethanol (15 phút).

+ Dung dịch được làm đông hoàn toàn trong giai đoạn tiền đông nên không bị sôi ở các giai đoạn làm khô so với DMSO.

+ Nồng độ Paclitaxel 9 mg/ mL vẫn hòa tan tốt (ethanol không hòa tan hết Paclitaxel ở nồng độ này).

Nồng độ Paclitaxel 12 mg/ mL dung môi không hòa tan hết Paclitaxel nên chọn nồng độ Paclitaxel 9 mg/ mL đưa vào khảo sát tiếp.