Phương Nam Co LTD
© 28/3/2024 - Vietnam12h.com Application

Tween 80 và tween 20 cải thiện độ tan Rosuvastatin

Hiện nay rối loạn lipid huyết là một bệnh khá phổ biến, nó có thể gây nhiều biến chứng nguy hiểm. Bên cạnh việc điều trị bằng cách thay đổi lối sống còn cần phải điều trị bằng thuốc. Nhiều nhóm thuốc dùng điều trị rối loạn lipid huyết với nhiều cơ chế khác nhau trong đó nhóm statin với simvastatin, atorvastatin và rosuvastatin được dùng khá phổ biến hiện nay. Rosuvastatin (RSV) được bào chế từ tween 80 và tween 20 cùng tá dược khác là thuốc tổng hợp mới thuộc nhóm statin có hoạt tính chống tăng lipid huyết. Do RSV thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutical classification system - BCS) nên khó tan và điều này dẫn đến sinh khả dụng (SKD) của thuốc thấp, chỉ khoảng 20% sau khi uống(5). Việc nghiên cứu cải thiện độ tan của RSV sẽ góp phần cải thiện sinh khả dụng. Tá dược tween 80 và tween 20 là một trong nhiều phương pháp cải thiện độ tan của các dược chất nhóm II BCS nói chung và của RSV nói riêng như tạo hệ phân tán rắn(9), tạo phức bao với cyclodextrin và dẫn chất(1), công nghệ nano(11), vi nhũ tương(8), hệ tự nhũ,… trong đó hệ vi tự nhũ cho thấy có nhiều ưu điểm như thành phần đơn giản, dễ bào chế và nâng cỡ lô, áp dụng được cho cả dược chất thuộc nhóm II và nhóm IV theo BCS.

Ngoài ra có thể sử dụng cả dạng vi tự nhũ lỏng (đóng nang mềm, nang cứng) hoặc hóa rắn dạng hệ vi tự nhủ lỏng để đóng nang cứng hay dập viên. Đây cũng là xu hướng của thế giới hiện nay trong việc nghiên cứu cải thiện độ tan các dược chất nhóm II và nhóm IV theo BCS. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu tìm kiếm một công thức SMEDDS chứa rosuvastatin với hàm lượng cao, bền, ổn định, có độ hòa tan và độ thấm cao.

Nguyên vật liệu tween 80 và tween 20 có tác dụng gì trong cải thiện độ tan.

Rosuvastatin (Ấn độ – USP 39), Capryol 90, Transcutol HP, Transcutol P, Labrasol, Labrafac WL1349, Labrafil M1944CS, Labrafil 2125CS, Maisine 35-1, Plurol oleic CC497, Syloid FP244 (Gattefosse - Pháp), Cremophor RH40, Kolliphor HS15 (BASF - Đức), tween 20, tween 80 (Singapore), Florite R (Nhật). Các tá dược trên cùng dung môi, hóa chất cần thiết khác cho thí nghiệm đạt tiêu chuẩn dược dụng hay phân tích.

Trang thiết bị

Bể đun cách thủy có bộ phận lắc (Grant - Anh), bể siêu âm (Sonorex RK 510H - Đức), máy đo nano (Zetasizer Nano ZSP - Anh), máy ly tâm (Eppendorf Minispin - Đức), máy quang phổ UV-Vis (Shimadzu UV-1800 - Nhật), máy thử độ hòa tan (Erweka - ĐỨC), Vortex (Labnet VX100 - Mỹ), tủ đông (Toshiba - Nhật Bản), tủ lạnh (Panasonic - Nhật Bản), tủ ủ ấm (Memmert - Đức).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS) nền có sử dụng tween 80 và tween 20 cùng tá dược khác.

Khảo sát độ tan của rosuvastatin trong tween 80, tween 20 và các tá dược tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ

Độ tan của RSV trong các tá dược tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ (pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt) được xác định bằng phương pháp bão hòa từ đó làm cơ sở để lựa chọn các tá dược có sẵn 300 mg pha dầu được lựa chọn tương tự cân 100 mg từng chất đồng diện hoạt khảo sát cho vào từng eppendorf có sẵn 200 mg chất diện hoạt và 300mg pha dầu được chọn. Các hỗn hợp khảo sát được đun cách thủy ở nhiệt độ 45 - 60oC trong 10 phút, vortex 2 phút. Cân 50 mg từng hỗn hợp cho vào bình định mức 50 ml. Bổ sung nước cất hai lần vừa đủ 50 ml, lắc kỹ, để ổn định 2 giờ. Đo độ truyền qua (%T).

Xây dựng giản đồ pha

Pha dầu, chất diện hoạt như tween 80 và tween 20, chất đồng diện hoạt được chọn sẽ dùng để xây dựng giản đồ pha theo phương pháp pha loãng (100 lần trong nước cất) với tỷ lệ mỗi thành phần pha dầu, chất diện hoạt tween 80 và tween 20, chất đồng diện hoạt từ 10% đến 80% (kl/kl). Mỗi bước nhảy là 10%. Tổng tỷ lệ của ba dược tiềm năng cho điều chế hệ vi tự nhũ nền thành phần luôn là 100%

Các hỗn hợp gồm (không chứa dược chất) – SMEDDS. Cho một lượng thừa RSV vào eppendorf có sẵn 1 ml từng loại pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt. Vortex 5 phút, siêu âm 20 phút, cho vào máy lắc ngang và lắc ở nhiệt độ phòng với tốc độ 100 vòng/phút trong 72 giờ. Ly tâm tốc 5000 vòng/phút trong 20 phút, thu dịch, lọc qua màng lọc 0,45 μm, pha loãng bằng methanol đến nồng độ thích hợp và xác định độ tan của RSV trong các tá dược khảo sát bằng phương pháp UV(10) ở bước sóng 243 nm, mẫu trắng là tá dược khảo sát pha loãng cùng điều kiện trong methanol.

Khảo sát hệ tá dược dùng để điều chế SMEDDS nền

Sàng lọc pha dầu dựa vào độ tan của RSV trong các pha dầu khảo sát. Chất diện hoạt tween 80 và tween 20 dựa vào hiệu quả nhũ hóa của chất diện hoạt với pha dầu và chất đồng diện hoạt dựa vào hiệu quả cải thiện khả năng nhũ hóa của chất đồng diện hoạt tween 80 và tween 20 với pha dầu hơn khả năng hòa tan của chúng đối với hoạt chất(2,6). Hiệu quả nhũ hóa được đánh giá thông qua độ truyền qua (%T). Hệ tạo được vi nhũ tương nếu độ truyền qua được đo ở bước sóng 638,2 nm cao (> 99% )(2). Chất diện hoạt tween 80 và tween 20, chất đồng diện hoạt có độ hòa tan hoạt chất cao và %T cao sẽ được lựa chọn. Cân 300 mg từng chất diện hoạt khảo sát cho vào từng eppendorf(4) pha dầu, chất diện hoạt tween 80 và tween 20, chất đồng diện hoạt với tỷ lệ khác nhau được cho vào eppendorf. Sau đó, hỗn hợp đem đun cách thủy ở 45-60 °C trong 5 phút và vortex để được hỗn hợp đồng nhất. Để yên trong 24 giờ. Các hỗn hợp được pha loãng 100 lần với nước cất. Để yên trong 12 giờ. Nhũ tương hình thành được đánh giá theo cảm quan với 5 mức là nhũ tương trong suốt, trong mờ, đục mờ, đục, rất đục. Vùng tạo được nhũ tương trong suốt và trong mờ là vùng tạo vi nhũ tương. Các công thức (CT) với tỷ lệ pha dầu, chất diện hoạt tween 80 và tween 20, chất đồng diện hoạt khác nhau nằm trong vùng tạo vi nhũ tương sẽ được chọn như là hệ vi tự nhũ (SMEDDS) tiềm năng để thực hiện các nghiên cứu tiếp theo.