Artesunat chống sốt rét, ức chế nhiều dòng tế bào ung thư
Công thức phân tử: C19H28O8
Khối lượng phân tử: 384,4 g/mol [1].
Tên khoa học: (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10S, 12R, 12aR) - Decahydro - 3,6,9 - trimethyl - 3,12 - epoxy - 12H - pyrano (4,3 – j) - 1,2 - benzodioxepin - 10 - ol, hydrogen sucinat.
Tên khác: Dihydroartemisinin-12-alpha-succinat; Succinyl dihydro- artemisinin; Quinghaosu reduced succinat este.
Công thức cấu tạo
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của ART
Tính chất vật lý Artesunat
Bột kết tinh trắng mịn. Tan được trong nước (khoảng 56,2 mg/l ở 25oC), tan tốt trong dicloromethan (DCM), ethanol và aceton. Artesunat là một acid yếu có pKa bằng 4,6, có hệ số phân bố dầu/nước thay đổi theo các giá trị pH khác nhau, ngoài ra, artesunat có khả năng tan một phần trong nước ở pH=7,4 do logD7,4 nhỏ nên có thể thích hợp với dạng thuốc tiêm khi chuyển qua dạng muối (như dạng muối kiềm natri). Ở dạng thuốc tiêm, acid artesunic được dùng kết hợp với natri hydrocarbonat để tạo dạng muối natri artesunat ngay trước khi tiêm.
Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của artesunat
Ảnh hưởng của Polyethylene glycol PEG 400 và các dung môi khác nhau đến độ ổn định của artesunat
Các nghiên cứu đã đánh giá ảnh hưởng của các dung môi khan nước đến sự ổn định của artesunat như ethanol, dimethylsulfoxid (DMSO), Polyethylene glycol PEG 400, Triethanolamine tea, tween polysorbate 80 …
Việc sử dụng ethanol có thể giảm tốc độ phân hủy của artesunat như quá trình phân hủy chỉ xảy ra sau 3 tháng ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên tạo nhiều sản phẩm khác nhau.
Đối với Polyethylene glycol PEG 400, quá trình phân hủy xảy ra chỉ sau 1 tháng tuy nhiên DHA là chất phân hủy duy nhất, đồng thời là chất chống sốt rét khá hiệu quả. Do đó, Polyethylene glycol PEG 400 là tá dược có thể đáng quan tâm do chỉ tạo mỗi DHA [71].
Nhằm nghiên cứu ảnh hưởng của các hệ dung môi khác nhau đến sự phân hủy của artesunat trong quá trình bào chế thuốc tiêm đông khô ART. Các dung môi được sử dụng trong khảo sát bao gồm dung môi số 1, nước cất, ethanol, DMSO, hoặc hỗn hợp các dung môi. Kết quả hỗn hợp dung môi số 1 và nước cất được lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu vì có khả năng hòa tan các thành phần trong công thức và đảm bảo tránh sự phân hủy dược chất [2].
Ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm
Là dẫn chất este của artemisinin, artesunat kém ổn định ở nhiệt độ cao và sự có mặt của ẩm.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, artesunat kém ổn định khi tăng nhiệt độ; ví dụ trong dung dịch natri clorid 0,9% (kl/tt) khi bảo quản ở 9oC, 23oC, 36,5oC thì thời gian ổn định của artesunat lần lượt là 130 giờ, 10,6 giờ và 1,6 giờ [24]. Độ ổn định của artesunat đạt được tối đa khi bảo quản thuốc ở 2-8oC.
Đồng thời, độ ổn định của artesunat bị ảnh hưởng mạnh khi có độ ẩm cao. Hàm lượng artesunat giảm nhanh trên 2%/năm khi bảo bảo quản nguyên liệu artesunat ở nhiệt độ 30-35oC và độ ẩm tương đối (gọi tắt là độ ẩm) 80-90% [6]. Quá trình phân hủy của thuốc được chứng tỏ có liên quan nhiều đến độ ẩm hơn, ví dụ khi bảo quản ở nhiệt độ 50oC và độ ẩm 60%, thuốc ít bị phân hủy hơn so với khi bảo quản ở nhiệt độ 40oC và độ ẩm 75%.
Khi nghiên cứu sự ổn định của artesunat trong môi trường huyết tương, nhiệt độ cao cũng làm artesunat kém ổn định. Ví dụ, khi bảo quản ở nhiệt độ 4oC, artesunaT có thể ổn định đến 6 ngày so với 5 giờ ở nhiệt độ phòng (24oC), ở -25oC cho thấy không có sự phân hủy sau 8 tháng [24]. Thời gian bảo quản càng lâu càng dẫn đến sự phân hủy ART, ví dụ ở nhiệt độ 4oC, sau 2, 3, 6 tháng bảo quản thì hàm lượng dược chất lần lượt giảm đến 6-18%, 25-37% và 59-80%; ở nhiệt độ phòng, tỉ lệ giữa artesunat và dihydroartemisinin (DHA) càng giảm khi thời gian bảo quản càng kéo dài [102].
Do đó, bột khô là dạng thích hợp nhất để bảo quản như đối với công thức bào chế thuốc tiêm chứa artesunat để hạn chế sự không ổn định hoặc công thức chỉ được phối trộn với nước ngay trước khi sử dụng. Ngoài ra công thức cần được bào chế trong điều kiện kiểm soát độ ẩm và độ ổn định cần được kiểm tra trong quá trình sản xuất dưới điều kiện kiểm soát độ ẩm và bao gói trong các bao bì tránh ẩm [12].
Ảnh hưởng của pH và xúc tác acid-base nói chung
Một số thuốc chịu sự phân hủy trong dung dịch khi cho thêm acid hay base. Phụ thuộc vào pKa, hầu hết các thuốc thường tồn tại ở dạng muối của acid hay base yếu. Do đó, trong dung dịch nước, các phân tử thuốc sẽ phân ly một phần hay hoàn toàn. Mặc dù các hệ đệm thường được dùng trong các dung dịch dược phẩm để điều chỉnh pH của dung dịch nhưng một vài hệ sẽ xúc tác quá trình phân hủy.
Các thuốc có nhóm este succinat trong cấu trúc phân tử như artesunat có thể bị thủy phân khi có mặt nước. Đặc biệt quá trình thủy phân sẽ được thúc đẩy bởi sự hiện diện nhiều hơn của nồng độ ion hydro hoặc hydroxyl hoặc bởi xúc tác acid-base nói chung của hệ đệm.
Nói chung, artesunat kém ổn định ở pH acid. artesunat thủy phân đáng kể khi pha loãng với dung dịch glucose 5% kl/tt với pH thấp khoảng bằng 5 [24]. Đồng thời, mặc dù tan được trong dung dịch kiềm tuy nhiên lại dễ thủy phân tạo DHA, ví dụ hàm lượng artesunat giảm còn 92-93% khi đông khô dung dịch artesunat có pH 9,1-9,5 [2].
Do vậy, các nghiên cứu chỉ ra rằng, giá trị pH để duy trì ổn định của artesunat nên nằm trong khoảng từ 7,5-8,5 như ở pH 8,2 khi đông khô dung dịch ART, hàm lượng artesunat vẫn duy trì bằng 98,4% gần như ban đầu [2], thuốc ổn định nhất tại đệm phosphat pH 8 trong điều kiện nhiệt độ 2-8oC và 25oC với hàm lượng còn lại sau 1 tuần lần lượt là 94,5 ± 0,2% và 94,6 ± 0,8% [12].