Phương Nam Co LTD
© 29/7/2021 - Vietnam12h.com Application

Polyethylene glycol PEG có tác dụng giảm độ độc của dendrimer

Đối với dendrimer, những đặc tính sinh học như độc tố hay tính sinh miễn dịch chịu sự ảnh hưởng lớn của kích thước và các nhóm chức bên ngoài. Độc tính giảm dần đối với các nhóm chức bên ngoài theo thứ tự như sau:

NH3+> Guanidin+ >SO32- >PO32- >COO->Polyethylene glycol PEG

Muốn làm giảm độ độc của dendrimer có thể biến tính các nhóm chức bề mặt với các tác nhân ít độc hại hơn. Trong đó việc gắn nhóm Polyethylene glycol PEG, Pluronic, acetyl, alcolhol mạch dài, acid mạch dài, … vừa có tác dụng giảm độ độc của dendrimer vừa kéo dài thêm bán chu kỳ tuần hoàn trong máu (blood halflives) và giảm sự tích lũy trong cơ thể

Ảnh hưởng việc biến tính bề mặt PAMAM lên khả năng gây độc tế bào, thấm xuyên bào và sự hấp thu của tế bào

Nhiều báo cáo đã chỉ ra các polymer tương hợp sinh học như Polyethylene glycol PEG, Pluronic… khi lai hóa với PAMAM trước hết sẽ che chắn bề mặt cationic của PAMAM, tránh khỏi sự tương tác với bề mặt anionic của màng tế bào, giảm khả năng đầu độc tế bào và tăng cường tính tương hợp sinh học. Thuận lợi thứ hai là khi polymer này kết hợp với PAMAM sẽ giảm được độc tính của PAMAM rất nhiều và không sinh kháng thể. Thông thường khi có “vật lạ” xâm nhập vào cơ thể, cơ thể sẽ có các cơ chế để chống lại “vật lạ” này. “Vật lạ” bị coi là “ngoại lai” và sẽ bị đào thải theo cơ chế miễn dịch, chủ yếu thông qua tác dụng thực bào hoặc bị phá vỡ trong huyết tương. Nhưng khi PAMAM kết hợp với Polyethylene glycol PEG  hay Pluronic, do sự kết hợp giữa nhóm ethylene oxide trên chuỗi PEG với các phân tử nước gây khó khăn cho hệ thống miễn dịch trong sự nhận biết PAMAM-Polyethylene glycol PEG  hay PAMAM-Pluronic là vật lạ, bảo vệ dendrimer chống lại cơ chế phá hủy của cơ thể.

Năm 2003, D. Bhadra và các đồng nghiệp đã tiến hành lai hóa MPEG 5000 với PAMAM tâm EDA thế hệ G4.0. Kết quả xác định độ độc trên chuột của nhóm nghiên cứu cho thấy PAMAM không lai hóa có hiện tượng gây độc máu và tế bào, số lượng hồng cầu giảm xuống  106-2 ´ 106/mL và số lượng bạch cầu tăng lên đến 3´ 103-4 ´ 103/ml; còn PAMAM lai hóa MPEG có độc tính giảm đi, số lượng bạch cầu tăng chỉ từ 103-1,5 ´ 103/mL. Các nghiên cứu in vivo trên các loại dendrimer khác cũng cho thấy PEG hóa làm giảm độc tính rất nhiều. Trên các con chuột nghiên cứu, liều độc của melamine dendrimer đối với gan chỉ là ≥10 mg/kg, trong khi đó liều độc của dendrimer lai hóa 50% PEG trên bề mặt lên đến 1 g/kg [17].

Năm 2005, Viện công nghệ nano Michigan về sinh học và thuốc của Mỹ đã nghiên cứu động lực học phân phối thuốc của dendrimer đã biến tính nhằm làm tăng độ tan trong nước và giảm độc tính của thuốc điều trị [12].

Một loạt các báo cáo của nhóm nghiên cứu Thommey P. Thomas và James R. Baker Jr từ năm 2004 đến 2010 về các hợp chất mang thuốc chữa trị ung thư hướng mục tiêu đến các tế bào ung thư dựa trên cơ sở dendrimer PAMAM G5 với các kháng thể đơn dòng (kháng thể anti-PSMA, kháng thể Anti-HER2). Những tổ hợp này nhắm mục tiêu đến các dòng tế bào ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, … và có độc tính tế bào thấp hơn so với thuốc chống ung thư tự do methotrexate.

Một số công trình nghiên cứu khác của nước ngoài đã chỉ ra rằng các loại thuốc chống  ung  thư  (Camptothecin,  6-Mercaptopurin,  Methotrexate,  Adriamycin,  5-Fluorouracil, Doxorubicin và Paclitaxel) khi được bao bọc trong dendrimer PAMAM làm tăng đáng kể độ tan, khả năng lưu trữ và hoạt tính chống ung thư của thuốc.

Dendrimer được Donald A. Tomalia và cộng sự tổng hợp lần đầu tiên vào những năm 1980. Nó là những polymer đa nhánh, từ tâm (lõi) ở giữa người ta phát triển các nhánh dần ra bên ngoài. PAMAM được tổng hợp từ ethylenediamine, methylacrylate.

Sau 5 năm, năm 1985 khái niệm dendrimer được Donald A. Tomalia và cộng sự đưa ra đầu tiên.

Năm 1985, George R. Newkon, chuyên gia hoá học và trung tâm ở trường Đại Học South Floride đã xuất bản bài báo về dendrimer, ông tổng hợp dendrimer từ polyamidoalcol.

Trong những năm tám mươi người ta đã tổng hợp dendrimer và xác định được tính chất vật lí và hóa học của nó.

Năm 1999, Khoa Hóa học, đại học Califonia, Mỹ đã nghiên cứu thiết kế dendrimer ứng dụng làm tác nhân mang thuốc, mang gen, và tác nhân hình ảnh trong cộng hưởng từ hạt nhân. Và theo hướng nghiên cứu này, nhiều nhà khoa học tiếp tục đi sâu và phát triển hơn nữa.

Năm 2000, Malik và cộng sự đã phát hiện ra các dendrimer PAMAM cationic có nhóm bên ngoài là -NH2 là nguyên nhân gây huyết giải và đầu độc tế bào [70]. Do bề mặt tế bào mang điện tích âm nên khi gặp những dendrimer mang điện tích dương này sẽ có sự tương tác với nhau làm phá vỡ màng tế bào, dẫn đến sự tiêu hủy tế bào.

Tại Việt Nam, bắt đầu từ năm 2007, nhóm nghiên cứu của PGS. TS. Nguyễn Cửu Khoa, Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng-Viện Khoa học Công nghệ thành phố Hồ Chí

Minh được xem là đơn vị đầu tiên nghiên cứu tổng hợp dendrimer với nhiều dạng khác nhau .

Từ năm 2010 đến 2013, nhóm tác giả Nguyễn Cửu Khoa cũng cho thấy dendrimer ở thế hệ chẵn (với các nhóm amine trên bề mặt) có độc tính với tế bào (in vitro) cao hơn so với dendrimer thế hệ lẻ (với các nhóm chức ester trên bề mặt). Điều này có thể giải thích bởi nhóm amine tích điện dương nên có thể tạo liên kết tốt hơn với màng tế bào (tích điện âm) và gây độc cho tế bào bởi điện tích dương trên bề mặt của chúng