HDAC nhóm II là các enzym có nhiều ở mô và có liên quan đến quá trình biệt hoá cũng như phát triển của mô như mô xương, tim, cơ trơn, hệ miễn dịch, hệ mạch, não thông qua tác dụng ức chế phiên mã [106]. Nhóm II được chia thành hai phân nhóm nhỏ hơn là phân nhóm IIa gồm HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 và phân nhóm IIb gồm HDAC6, HDAC10.
Các HDAC nhóm IIa tạo thành một domain deacetylase vĩnh viễn chứa một đầu N được bảo tồn cao tương đồng với HDAC1 của nấm mem. Domain này điều chỉnh liên kết ADN thông qua vận chuyển nhân và tế bào chất. Quá trình phos phoryl hoá phụ thuộc tín hiệu của serin điều chỉnh vùng chứa đầu N tận cùng quyết định liệu các HDAC IIa sẽ ở lại hay rời nhân tế bào và quyết định khả năng trở thành đồng yếu tố ức chế phiên mã ở trong nhân. HDAC4 ức chế RunX2 và điều chỉnh quá trình cứng hoá và phình to của mô xương [141]. HDAC9 ở chuột bị gây đột biến gen cho thấy sự nhạy cảm với các tín hiệu s tres s dẫn đến phì đại cơ tim. Điều đó chứng tỏ vai trò của HDAC9 trong quá trình biệt hoá cơ tim [103]. Trong tế bào tiền tạo máu, HDAC7 có liên quan đến quá trình điều chỉnh sự chết theo chương trình. Enzym này thúc đẩy quá trình phiên mã MEF2D và ức chế thụ thể Nur77. Mặc dù, mức độ HDAC5 rất thấp trong tuyến ức ở người, nhưng enzym này rất quan trọng cho quá trình kìm chế Nur77. Trong tế bào nội mô, HDAC5 kìm chế FGF2 và Slit2, những gen chịu trách nhiệm cho quá trình tạo mạch [32].
Phân nhóm IIb bao gồm HDAC6 và HDAC10, hai enzym có sự tương đồng cao về mặt cấu trúc, đặc biệt là trung tâm hoạt động (Hình 1.5). HDAC6 có hai vùng xúc tác có tương tác với nhau và cả hai vùng này đều hướng ra mặt ngoài của protein và luôn sẵn sàng để tương tác với cơ chất. Vùng xúc tác thứ hai CD2 của HDAC6 không thể thiếu cho các chức năng phụ thuộc enzymcủa HDAC6, vùng xúc tác thứ nhất CD1liên quan đến những hoạt động xúc tác của enzym. CD1của HDAC6 tham gia vào xúc tác loại bỏ nhómacetyl của lysin ở đầu N của cơ chất, trong khi đó CD2 chủ yếu tham gia vào deacetyl hoá α-tubulin [101].
Hình 1.5: Cấu trúc vùng trung tâm hoạt động của HDAC6 và HDAC10
Mặc dù không chỉ giới hạn hoạt động trong nhân, HDAC10 có ít liên quan đến sự chết tế bào theo chu trình hơn HDAC6. HDAC10 cũng có vùng deacetyl thứ hai liên kết với những cơ chất khác nhưng chưa được xác định chính xác. HDAC10 điều chỉnh sự thoái hoá thụ thể của yếu tố tăng trưởng mạch nội mô (VEGFR) bởi các proteas om thông qua acetyl hoá và deacetyl hoá HSP-90 [75].
Nhóm II hiện có 3 enzym đã được nghiên cứu cấu trúc kết tinh gồm HDAC4,
HDAC7 và HDAC6. So sánh các cấu trúc này cho thấy vùng trung tâm hoạt động của các enzym có cấu hình tương đối giống nhau, sự khác biệt được ghi nhận khi quan sát bên ngoài kênh enzym chứa ion kẽm. HDAC4 và HDAC7 giống nhau về trình tự amino acid xung quanh trung tâm hoạt động hơn so với HDAC6. Đặc biệt amino acid có nhiệm vụ cho proton liên quan đến cơ chế thuỷ phân là Tyr293 ở HDAC6 được thay thế bởi histidin tương ứng ở HDAC4 và 7. Một khác biệt đáng chú ý khác là sự có mặt của Gly290 ở HDAC6 thay cho Glu329/840 ở HDAC4/HDAC7. Thêm vào đó, HDAC4 và HDAC7 có mặt ion kẽm thứ hai, không xuất hiện trong cấu trúc của HDAC6 [125].