Phương Nam Co LTD
Cung cấp Polyethylene glycol - PEG Korea
© 22/10/2021 - Vietnam12h.com Application

So sánh dược động học trên động vật thí nghiệm của thuốc tiêm chứa PTX


Bartoli và cộng sự (1990) so sánh hiệu quả của PTX trong cả hai công thức hạt nano và liposom với các dung dịch PTX trong DMSO và CrEL cả in vitro và in vivo trong các mô hình bệnh bạch cầu P388 và L1210. Nghiên cứu đã kết luận rằng công thức liposom PTX vượt trội hơn trên in vitro và in vivo, trong khi công thức nano thấy có độc tính chủ yếu là do thành phần các tá dược (tween polysorbate 80) công thức.

Fujita và cộng sự (1994) nghiên cứu dược động học PTX trên động vật thí nghiệm với thông số trong máu [24] và nồng độ phân bố trong mô [25]. Kết quả thông số PTX trong huyết tương ở thỏ (7 mg /kg, 1 giờ tiêm truyền tĩnh mạch) là hai pha với thời gian bán thải là 0,36 và 6,36 giờ; AUC là 9,46 µg.hr/ml. Giá trị K12 lớn hơn K21 và V2 lớn hơn V1, cho thấy PTX phân bố thuận lợi trong mô. AUC cao nhất được nhìn thấy ở gan, và tương đối cao ở tuyến tụy, thận, tuyến ức, ruột, dạ dày và phổi. Nồng độ PTX trong mô khối u không cao trong thời gian đầu, nhưng duy trì trong thời gian dài với thời gian bán thải là 12,3 giờ. Nồng độ thuốc trong não rất thấp.

Wang Feihu và cộng sự (2013) thử nghiệm sự phân bố PTX trong mô chuột. PTX (Taxol® và dạng bào chế DOMC-FA) được tiêm tĩnh mạch đuôi chuột với liều 9 mg/kg. Khi tiêm PTX liều 9 mg/kg, nồng độ PTX giảm dần theo thời gian trong các mô lần lượt gan > phổi > thận > lách [20].

Liu Xiangrui và cộng sự (2012) nghiên cứu phân bố PTX trên chuột nhắt với liều tiêm 15 mg/ kg [40]. Dựa vào Bảng 1.8 và Bảng 1.9 cho thấy với liều tiêm tĩnh mạch duy nhất, nồng độ thuốc trong máu và mô giảm nhanh. Đến thời điểm 12 giờ, nồng độ thuốc trong hầu hết các cơ quan rất thấp hoặc không phát hiện được. Các mô có hệ số tưới máu lớn như gan, phổi, thận có nồng độ thuốc tập trung cao. Các mô khác như tụy, dạ dày, ruột, tim có nồng độ thuốc trung bình đến thấp. Ở não, nồng độ PTX là rất thấp. Ngoài ra, các thông số dược động học chính như t1/2, K12, K21, K10, VC, CL cũng được tiến hành đánh giá trong nghiên cứu.

Bảng 1.8. Giá trị AUC0-8h của Taxol®  khi tiêm cho chuột với liều 15 mg/kg

Yonglu Wang và cộng sự (2011) đã nghiên cứu so sánh thông số dược động học của tá dược tween polysorbate 80 bào chế hỗn dịch chứa PTX (PTX-NO) và chế phẩm thương mại (PTX-INJ) trên chuột [62]. Kết quả so sánh giữa 02 chế phẩm được mô tả ở Hình 1.6. Thông số AUC0- ∞ (µg/g .giờ) cũng được đánh giá so sánh, kết quả có ở Bảng 1.10. Nghiên cứu cũng tiến hành trên mô đồng nhất (tim, gan, thận, phổi, lách, não) sau khi tiêm tĩnh mạch chuột với liều 10 mg PTX/ kg thể trọng. Kết quả phân bố sinh học trên các mô theo thời gian thể hiện

Yang T. và cộng sự (2007) đã tiến hành nghiên cứu đánh giá in vitro và in vivo của công thức bằng cách gắn kết PTX dạng liposom. Các giá trị của t1/2β , MRT, AUC đã được tìm thấy là cao hơn nhiều cho dạng bào chế PTX liposom so với Taxol®. AUC, MRT và t1/2β . PTX kết hợp trong các liposome PEGylated, tá dược tween polysorbate 80 tăng đáng kể so với những liposom thông thường (p < 0,05) (tương ứng là 4,4; 6,0 và 3,5 lần).

Trong mô cơ thể hấp thu PTX đã được đánh giá sau khi tiêm tĩnh mạch của mỗi công thức (Taxol®, liposom thông thường và PEGylated, tá dược tween 80) trong mô hình chuột gây ung thư vú. Ung thư vú đã được gây thành công trên những con chuột sau 2–3 tuần tiêm dòng tế bào MDA-MB-231. Trong trường hợp của Taxol®, nồng độ trong huyết tương của PTX gần như không đáng kể ở 6 giờ và nhanh chóng bị hấp thu và thanh thải ở gan, lá lách và phổi. Tuy nhiên, khi PTX được bao trong liposome, nồng độ trong huyết tương được duy trì đến 24h. Với liposom dạng PEGylated cho thấy nồng độ huyết tương cao hơn so với liposom thông thường, phù hợp với kết quả từ nghiên cứu dược động học ở chuột [67].

Tại Việt Nam, các công trình nghiên cứu tiền lâm sàng trong quá trình nghiên cứu tá dược polysorbate 80 bào chế chứa PTX chủ yếu khảo sát theo mô hình tác động trên động vật mạng khối u. Đã xây dựng mô hình ung thư gan bằng tế bào HepG2 trên chuột Swiss albino và khảo sát tác động kháng khối ung thư của chế phẩm liposom PTX (PTX-Monta) [1]. Khảo sát tác dụng kháng ung thư phổi của thuốc tiêm liposom PTX trên chuột nhắt trắng gây ung thư phổi bằng benzopyren. Chuột Swiss albino đực, 20- 25g, cho uống benzopyren (BaP) pha trong dầu bắp (0,1 mL/10 g, liều 50 mg/kg, 2 lần/tuần x 4 tuần liên tiếp). Nhóm sinh lý uống dầu bắp. Sau 12 tuần, chuột uống BaP được chia thành 4 lô lần lượt tiêm i.v thuốc liposom PTX (10mg/kg) và Anzatax (10mg/kg) (0,2 mL/10g trong 2 phút mỗi 3 ngày/lần × 5 lần) pha loãng trong NaCl 0,9%. Sau liều cuối 2 tuần, giết chuột, tách lấy phổi khảo sát mức độ tổn thương, số lượng và kích thước khối u, phân tích vi thể [2].

Nhận xét: Từ các công trình nghiên cứu tiền lâm sàng của thuốc tiêm chứa PTX trên động vật thí nghiệm sẽ làm cơ sở cho việc xây dựng quy trình xác định thông số dược động học của thỏ, chuột; phân bố sinh học của PTX trên thỏ và chuột sau khi tiêm thuốc chứa PTX bào chế (tá dược tween polysorbate 80) trong phòng thí nghiệm. Mô lựa chọn phổ biến là gan, thận, phổi, buồng trứng. Kết quả ứng dụng quy trình xác định phân bố sinh học trên động vật thí nghiệm của thuốc tiêm chứa PTX là tính mới của đề tài mà hiện nay chưa có phòng thí nghiệm nào trong nước thực hiện.